Św. Sykstus I był siódmym z kolei papieżem. Urodził się w Rzymie około połowy I wieku (niektóre źródła podają datę 42 r.) w rodzie Elvidia. Jego ojciec, Pastor, był Rzymianinem, chociaż imię papieża sugeruje, że był z pochodzenia Grekiem. Został papieżem w roku 115 lub 116. Prawdopodobnie jego imię brzmiało Xystus; potem zostało zlatynizowane.

Według tradycji papież Sykstus I zajmował się liturgią i wprowadził w życie pewne przepisy postępowania kapłanów. Ogólnie przypisuje mu się wzmocnienie dyscypliny kościelnej. Zarządził, że kapłani udający się z Rzymu do swoich diecezji muszą składać listy apostolskie, inaczej nie mają być tam przyjęci. Ustalił, że naczyń liturgicznych mogą dotykać tylko kapłani i że kapłani po wstępie podczas Mszy św. mają odmawiać Sanctus razem ze swoim ludem.

Podczas jego pontyfikatu wybuchł spór między Kościołami w Europie i w Azji. Pierwsi obchodzili Wielkanoc w pierwszą niedzielę po 14 nisan, w Azji natomiast obchodzono Wielkanoc 14 nisan. Spór ten zakończono zgodą na wzajemną tolerancję.

Zmarł w 125 r. śmiercią męczeńską, chociaż dziś niektórzy negują fakt jego męczeństwa. Został pochowany w Watykanie obok św. Piotra. W 1132 r. jego relikwie miały zostać przekazane do Alatri w obawie przed kradzieżą i profanacją, chociaż niektórzy twierdzą, że nadal spoczywają one w Rzymie. Klemens X (1670–1676) miał przekazać część relikwii św. Sykstusa kardynałowi de Retz, który umieścił je w opactwie świętego Michała w Lotaryngii.

Święto liturgiczne papieża Sykstusa I pierwotnie przypadało na 6 kwietnia, najnowsze martyrologium przeniosło je na 3 kwietnia.

Imię Sykstus jest prawdopodobnie łacińskim odpowiednikiem imienia Xystus, które pochodzi od greckiego słowa ksystos – „wygładzony, elegancki”.